肿瘤血管型态/功能紊乱（扭曲、堵塞以及高渗漏等）是导致肿瘤生长或药物治疗失败的主要原因之一。肿瘤抗血管药物主要通过阻断或删减肿瘤异常血管，抑制肿瘤生长。而且，肿瘤抗血管药物可以显著提高化疗和免疫治疗的抗肿瘤效果。因此，肿瘤抗血管治疗被认为是最有希望的肿瘤治疗策略之一。然而，当前的抗肿瘤血管药物具有反应率低、快速抵抗以及毒副作用强等缺陷，严重制约了其在临床肿瘤治疗中的使用。因此，探究全新的肿瘤血管紊乱机制，挖掘潜在药物靶标，对于开发新型抗肿瘤血管药物十分重要。
C-型钠尿肽(C-type natriuretic peptide, CNP)是一种来源于C-型钠尿肽前体(Natriuretic peptide precursor C, NPPC)且包含22个氨基酸的功能性肽段，其主要表达于血管内皮细胞并对维持血管稳态至关重要。过去的研究发现，内皮细胞中特异性缺失CNP导致血管生成受限、血管堵塞以及血流灌注减少，促进高血压、动脉粥样硬化等血管相关疾病的发生发展；然而，CNP在肿瘤血管功能调控中的作用以及对肿瘤生长的影响尚未见报道。
2024年8月21日，美国宾夕法尼亚大学联合日本九州大学及美国PharmaIN公司共同在Science Translational Medicine发表了题为Modified C-type natriuretic peptide normalizes tumor vasculature, reinvigorates anti-tumor immunity, and improves solid tumor therapies的研究论文。该研究发现外源性CNP衍生物（dCNP）通过上调肿瘤组织中Angpt1表达来促进肿瘤血管正常化（线性，低渗漏，血流灌注充分）；肿瘤正常血管有效缓解了瘤内缺氧并且抑制肿瘤基质形成，激活抗肿瘤免疫细胞功能，进而抑制多种肿瘤生长；在联合治疗情况下，dCNP显著提高了化疗、免疫治疗以及CAR-T治疗的抗肿瘤效果。
由于自然状态（native）的CNP在体内半衰期只有3-5分钟，无法满足药效学和药代动力学分析，因此，作者首先对体外合成的CNP进行了结构修饰，使其在与脂肪酸的C18之间形成酰基键，从而得到了半衰期较长的derivative CNP（dCNP）。
随后研究人员对荷瘤小鼠进行了dCNP皮下给药治疗，发现dCNP有效抑制了包括肝癌，肠癌，胰腺癌，乳腺癌等在内的8种肿瘤生长，并且显著延长了荷瘤小鼠生存期。为了探究dCNP抑制肿瘤生长的潜在机制，研究人员对小鼠肿瘤组织进行转录组分析，发现dCNP治疗显著抑制了肿瘤缺氧和基质形成信号，同时激活了T细胞功能信号。这些数据暗示，dCNP在整体上改善了肿瘤抑制性微环境。
为了进一步确认上诉结果，研究人员对小鼠的肿瘤组织血管进行了形态和功能检测，发现dCNP显著抑制血管扭曲，减少渗漏同时增加了血流灌注（图2A），与此同时，作者还发现dCNP有效减少了肿瘤基质成分（Collagen I和FAP等）的积累，降低了组织间质压。与此对应，研究人员对肿瘤组织中免疫图谱进行了解析，发现dCNP治疗显著提高了效应T细胞浸润，防止T细胞耗竭，并且阻断了免疫抑制性细胞数量。这些结果提示，dCNP通过优化肿瘤血管，阻断肿瘤抑制性微环境形成，提升免疫细胞功能，最终抑制肿瘤生长。
鉴于dCNP在肿瘤血管正常化中的重要作用，以及药物运输对于正常血管的依赖，研究人员将dCNP分别与抗体药物(anti-PD-1),化疗药物（FOLFOX）以及CAR-T联合使用，发现dCNP显著提高了肿瘤组织中的药物浓度和CAR-T数量（见图2B），进而提高了不同药物的抗肿瘤效果。
图2.(A) dCNP抑制血管扭曲，促进血管完整和增加血流灌注;(B)dCNP优化肿瘤血管,提高CAR-T向肿瘤组织浸润;
综上所述，本研究首次探究并明确了C-型钠尿肽(C-type natriuretic peptide, CNP)具有抑制肿瘤生长的作用。机制性研究揭示了外源性CNP在肿瘤血管正常化和免疫细胞功能提升中的关键调控作用，这些发现确证CNP是肿瘤血管调控的重要靶标，暗示其在肿瘤抗血管药物和免疫治疗药物开发中的巨大潜力，目前该研究处于I期临床准备和病人招募阶段。
该研究由美国宾夕法尼亚大学，日本九州大学以及美国PharmaIN公司合作完成，宾夕法尼亚大学Serge Y Fuchs教授，Elijah M. Bolotin 博士（PharmaIN公司CEO）以及Gerardo M. Castillo博士（PharmaIN公司高级副总裁）为该文共同通讯作者，中国药科大学原创药物研究院陆振博士（前宾夕法尼亚大学高级研究员）为本文第一作者，该研究得到中国药科大学青年人才启动经费支持。
陆振博士，目前任职中国药科大学原创药物研究院，教授，博士生导师，入选国家高层次青年人才。实验室围绕“肿瘤微环境脂代谢调控与药物靶标发现”这一主题，聚焦在肿瘤免疫和肿瘤血管两个方向，以临床需求为导向，挖掘和鉴定潜在药物靶标。实验室目前经费充足，前期数据丰富，欢迎有浓厚兴趣的学生、博士后和特聘研究院加入。详情参见：ygl.cpu.edu.cn/gmis5/dsfc/dsfcgrxx/04FF50D684D9499F469EC7365DDAD9DC
原文链接：http://doi.org/10.1126/scitranslmed.adn0904